Se descubrieron en el municipio de Hueyotlipan, restos de la antigua muralla prehispánica tlaxcalteca. Hernán Cortes afirma en su segunda carta de relación que en su retirada de la ciudad de Tenochtitlan , a principios del mes de julio, los tlaxcaltecas lo recibieron en Hueyotlipan (que Cortes llamo Auilapan); éste episodio aparece representado en el "lienzo de Tlaxcala ".
En 1812 durante la lucha por la independencia de México , el 12 de febrero se levanto en armas Camilo Suárez, comandante del Santuario de Ocotlán , sublevándose al mismo tiempo el cura de Hueyotlipan con más de 20 pueblos de la provincia de Tlaxcala , siendo derrotados en las cumbres de aculco.
La producción pulquera sigue ocupando un lugar privilegiado en la economía del estado. Hueyotlipan en este año, produce un total de 799 639 litros.